Das Abrisskommando kommt auf Wii! In Rampage: Total Destruction schlüpft der Spieler in die Haut oder besser gesagt das Fell von unschuldigen Zivilisten die mittels Gen-manipulation durch die skrupellose Scum Labs Corporation in gigantische Monster verwandelt wurden. Als überdimensionale Bestie ist es nun das Ziel des Spielers in möglichst vielen Städten eine Schneise der Verwüstung zu hinterlassen. Schließlich muss der Spieler die für Versuchszwecke gehaltenen Monster befreien und den Verantwortlichen der Scum Labs Corporation das Handwerk legen.